Variations génétiques
Note
À retenir avant tout : les substitutions, délétions, insertions ainsi que leurs conséquences.
Types de variations
- Substitution ou Single Nucleotide Variant (SNV) : souvent improprement appelées SNP, elles correspondent au changement d'une base pour une autre.
…CAG… → …CTG…
- Déletion : un ou plusieurs nucléotides sont manquants.
…CATG… → …CG…
- Duplication : une base est répétée une ou plusieurs fois.
…CAG… → …CAAAG…
- Insertion : une ou plusieurs bases sont ajoutées, différentes de la base de référence.
…CAG… → …CATCG…
- Inversion : plusieurs nucléotides remplacent la séquence de réference par une séquence inversée.
…CTCGA… → …CGCTA…
- Délétion-insertion (delins) : un ou plusieurs nucléotides sont remplacés par un ou plusieurs nucléotides sans être une substitution ou inversion. Le terme "indel" parfois entendu est considéré impropre.
…CTC… → CAGGC… ou …CTGTC… → …CAC…
En résumé
Ce que l'on pourrait observer dans un VCF :
1 2 3 4 5 6 7 | |
Conséquences
Ces variations peuvent avoir différentes conséquences sur les codons servant à coder la protéine.1
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Variation faux-sens : appelée missense en anglais, le codon obtenu code pour un autre acide aminé.
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Variation non-sens : appelée "nonsense *en anglais, le codon obtenu est un codon stop mettant fin à la transcription de l'ARN et produisant des transcrits tronqués.
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Variation synonyme : malgré la variation, l'acide aminé produit reste le même et l'impact sur le patient est virtuellement inexistant.
Exemple
Le code génétique nous dit que :
- TGT code pour une cystéine
- TGC code pour une cystéine
- TGA est un codon stop
- TGG code pour un tryptophane
Ainsi si la référence a pour séquence TGT :
- le SNP TGC est une variation synonyme
- le SNP TGA est une variation non-sens
- le SNP TGG est une variation faux-sens
- Frameshift (ou décalage du cadre de lecture) : l'insertion ou la délétion d'un non multiple de trois entraîne une modification de tout le reste de la séquence et menant en général à un codon stop prématuré, ayant des conséquences de manière générale plus importantes que les autres types de variations.
Exemple
Réference : -ATC-CGC-TGC-ACC-TGC-ACT-
Exemple 1 : -ATC-GCT-GCA-CCT-GCA-CTN- // Frameshift due à la délétion d'une base
Exemple 2 : -ATC-TCC-CGC-TGC-ACC-TGC-ACT- // Insertion de 3 bases = ajout d'un simple acide aminé
Exemple 3 : -ATC-GCT-GCC-TGC-ACT- // Délétion d'une base puis deux réalignant le cadre de lecture
Cas particuliers des MNV
Lorsqu'il existe sur un même chromosome plusieurs variations proches, on parle de MNV (Multi Nucleotide Variant). Cela peut cacher des conséquences plus graves que si l'on observer chacune de ces variations individuellement.
Exemple
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CUG code pour une Leu\ variation en position 1 : C > U\ UUG code toujours pour une Leu\ ⇒ on peut se dire, c'est une variation synonyme, impact virtuellement inexistant
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CUG code pour une Leu variation en position 3 : G > U CUU code toujours pour une Leu ⇒ même conclusion
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Double variations en position 1 ET 3 UUU code pour une Phe ⇒ l'acide aminé est modifié malgré ce qui semblait être deux variations synonymes
Faire savoir de manière pertinente à l'utilisateur lorsque ce type de situation se produit peut faire la différence entre un diagnostic et une errance supplémentaire de plusieurs années.
Autres types de variations
Note
Hors scope actuellement
CNV
Pour copy number variation, cela correspond à des portions d'ADN généralement assez longues, répétées et dont le nombre de répétitions est augmenté (duplications) ou diminué (délétions).
STR variation
Pour short tandem repeat, correspond à un changement du nombre de répétition d'un court fragment d'ADN type ACGACGACGACGACGACGACG…. Certaines maladies apparaissent lorsque ce nombre de répétitions dépasse un certain seuil.